2025年9月5日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王玉平教授開出了抗失眠新藥達(dá)利雷生(商品名：科唯可)在中國的首張?zhí)幏?。隨后幾日內(nèi)，全國各地多位神經(jīng)、精神領(lǐng)域?qū)＜乙蚕嗬^開出該藥物首批處方，標(biāo)志著這款精準(zhǔn)靶向食欲素通路的失眠治療藥物，從科學(xué)研究真正走向臨床應(yīng)用。作為一款雙食欲素受體拮抗劑(DORA)，達(dá)利雷生旨在解決入睡困難與睡眠維持困難，并兼顧次日的日間功能。本文將通過 3 個(gè)「關(guān)鍵詞」，介紹其臨床價(jià)值。
全國各地陸續(xù)開出達(dá)利雷生首批處方
失眠治療：從「廣泛鎮(zhèn)靜」到「精準(zhǔn)調(diào)控」
關(guān)鍵詞 1：科學(xué)睡眠
失眠在我國擁有巨大的人群數(shù)量。據(jù) DSM-5 標(biāo)準(zhǔn)，我國約 10% 人群符合失眠障礙診斷，某些研究報(bào)告則稱相關(guān)失眠癥狀發(fā)生率高達(dá) 29.2%[1]。失眠不僅表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持障礙和早醒，還可引起日間疲勞、嗜睡、情緒認(rèn)知功能下降，甚至增加缺勤和交通事故風(fēng)險(xiǎn)[2]。
目前多部指南將認(rèn)知行為治療(CBT-I)列為首選，但現(xiàn)實(shí)中受限于可及性與持續(xù)性，藥物仍是重要治療手段。傳統(tǒng)苯二氮卓類等鎮(zhèn)靜催眠藥雖起效快，但存在次日殘余效應(yīng)、耐受和依賴等問題。長期以來，我國臨床上存在對(duì)更安全有效的抗失眠療法的重大未滿足需求。
達(dá)利雷生是一種新型雙食欲素受體拮抗劑(DORA)類藥物，其精準(zhǔn)靶向失眠患者過度覺醒的關(guān)鍵通路 ——「食欲素及其受體」，更為科學(xué)地誘導(dǎo)生理性睡眠，而不引發(fā)全腦鎮(zhèn)靜。藥代動(dòng)力學(xué)顯示，達(dá)利雷生藥物達(dá)峰時(shí)間(Tmax)1～2 小時(shí)，利于入睡時(shí)段發(fā)揮，半衰期(t1/2)約 8 小時(shí)，符合人體生理睡眠周期[3]。
該藥源自瑞士，已在歐美日加等多國上市，并于2025 年 6 月 20 日在中國正式獲批，用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者[3]。
圖 1 覺醒信號(hào)的精準(zhǔn)調(diào)控有望實(shí)現(xiàn)更科學(xué)自然的睡眠
海外 & 中國 Ⅲ 期關(guān)鍵研究：結(jié)果發(fā)表神經(jīng)及睡眠頂刊
圖 2，3 海外和中國 Ⅲ 期臨床研究：達(dá)利雷生與安慰劑相比，較基線期 WASO 的改變情況
關(guān)鍵詞 2：改善日間功能
失眠治療的目的不僅僅是讓患者獲得睡眠，更在于重拾白天的活力，提高生活質(zhì)量。
達(dá)利雷生進(jìn)入中國之前，兩項(xiàng)發(fā)表于《柳葉刀-神經(jīng)病學(xué)》(The Lancet Neurology)的海外 Ⅲ 期研究證實(shí)了藥物可改善多項(xiàng)睡眠參數(shù)，安全性良好，且可改善失眠患者日間功能。
研究 1(NCT03545191)[3]和研究 2(NCT03575104)[3]均采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，療程 3 個(gè)月，以多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)測(cè)得的持續(xù)睡眠潛伏期(LPS)和入睡后覺醒時(shí)間(WASO)為主要終點(diǎn)，并同時(shí)考察患者自我報(bào)告的總睡眠(sTST)與失眠日間癥狀和影響問卷(IDSIQ)嗜睡域評(píng)分。結(jié)果顯示：
研究 1：25 mg 和 50 mg 劑量在第 1、3 個(gè)月均改善 LPS、WASO 和 sTST，日間功能隨劑量增加而改善。
圖 2，4 海外 Ⅲ 期臨床研究 1：失眠患者第 1 個(gè)月和第 3 個(gè)月的 WASO，LPS 較基線的變化
研究 2：25 mg 劑量同樣明顯改善 WASO 和 sTST。
圖 5 海外 Ⅲ 期臨床研究 2：第 1 個(gè)月和第 3 個(gè)月各組 IDSIQ 嗜睡領(lǐng)域評(píng)分改變情況
*p < 0.0001;?p = 0.0002
兩項(xiàng)研究結(jié)束后部分患者進(jìn)入擴(kuò)展研究 3(NCT03679884)[3]，在該研究中，331 例患者接受達(dá)利雷生 ≥ 12 個(gè)月治療，耐受性良好，未觀察到新的安全信號(hào)，也無依賴或反跳性失眠，支持長期用藥安全性。
達(dá)利雷生組 IDSIQ(為評(píng)價(jià)失眠日間功能而設(shè)計(jì)的問卷)評(píng)分在第 1 個(gè)月和第 3 個(gè)月明顯低于安慰劑組，顯示治療藥物改善了患者日間功能。此外，一項(xiàng)達(dá)利雷生真實(shí)世界回顧性分析顯示[4]，用藥后疲勞、嗜睡、注意力不集中等相關(guān)癥狀得到改善的患者達(dá) 78.7%，近 1/3 的失眠患者用藥后以上日間癥狀幾乎完全消失。基于此，達(dá)利雷生成為唯一獲歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的改善日間功能的 DORA 類抗失眠藥。
達(dá)利雷生在中國開展 Ⅲ 期研究，納入 206 例 18 ～75 歲失眠患者，隨機(jī)接受 50mg 達(dá)利雷生或安慰劑治療[1]，主要終點(diǎn)為 WASO。研究結(jié)果已于世界睡眠研究協(xié)會(huì)官方出版物《睡眠》雜志(Sleep )正式發(fā)表，證實(shí)了達(dá)利雷生可明顯縮短入睡時(shí)長，改善睡眠維持：
主要終點(diǎn)：50 mg 組第 1 個(gè)月 WASO 減少約 35 分鐘(P = 0.0009)，夜間后半程改善更明顯。
次要終點(diǎn)：入睡潛伏期縮短約 36 分鐘，sTST 延長逾 50 分鐘，睡眠效率提高，ISI 分值下降(均 P < 0.05)，且首周即見效。
表 1. 中國 Ⅲ 期臨床研究：第一個(gè)月結(jié)束時(shí)主要和次要有效性終點(diǎn)較基線的變化
ITT：意向治療;WASO：入睡后覺醒時(shí)間;LPS：持續(xù)睡眠潛伏期;sTST：自我報(bào)告的總睡眠時(shí)間;CI：置信區(qū)間;p 值均為雙側(cè)。
安全性方面：中國研究與海外研究一致，不良事 件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，多為輕中度，嗜睡發(fā)生率約 3%(均為輕度)，無醫(yī)生判定的導(dǎo)致停藥的不良事 件，未觀察到戒斷癥狀、反跳失眠或次日殘余效應(yīng)。
成人失眠治療基石藥物，國內(nèi)外指南首選推薦
關(guān)鍵詞 3：指南首選用藥
作為 DORA 類藥物，達(dá)利雷生可實(shí)現(xiàn)「夜間促眠、白天清醒」的效果，適用于各種年齡的成人失眠患者。長期隨訪未發(fā)現(xiàn)依賴、戒斷或反跳性失眠，其藥物未列入精神藥品目錄，便于長期管理。
目前，國內(nèi)外相關(guān)指南與共識(shí)中一致推薦達(dá)利雷生作為失眠治療的一線藥物[5-8]。2023《歐洲失眠指南：失眠診斷和治療》更新版[6]將達(dá)利雷生作為歐洲唯一獲批的 DORA，被推薦用于失眠癥的短期(3 個(gè)月)和長期治療(A 級(jí)推薦);《中國成人失眠診斷與治療指南(2023 版)》[7]和 2025 年《中國失眠障礙診斷和治療指南(第 2 版)》[8]中則明確指出，達(dá)利雷生可改善成人失眠患者的夜間睡眠和日間功能，具有良好安全性(1 級(jí)/強(qiáng)推薦，A 級(jí)證據(jù))。
雙食欲素受體拮抗劑(DORA)作為一類全新機(jī)制的抗失眠藥物，突破傳統(tǒng)藥物的種種局限，安全性更具優(yōu)勢(shì)。達(dá)利雷生作為最新上市的DORA，不僅改善夜間睡眠質(zhì)量，更有助于患者改善日間功能。正如宣武醫(yī)院王玉平教授所介紹：「患者次日不會(huì)出現(xiàn)昏沉、嗜睡等不適，更有利于工作、學(xué)習(xí)和日常生活，尤其適合工作強(qiáng)度較高的上班族。」隨著達(dá)利雷生在全國各地醫(yī)生的手中開出處方，我國廣大失眠患者有望開啟科學(xué)睡眠新時(shí)代。
參考文獻(xiàn)：
[1] Huang Z, Wang H, Zhang B, et al. Efficacy and Safety of Daridorexant in Chinese Patients with Insomnia Disorder: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial. Sleep. Published online June 25, 2025.
[2] Janto K, Prichard JR, Pusalavidyasagar S. An Update on Dual Orexin Receptor Antagonists and Their Potential Role in Insomnia Therapeutics. J Clin Sleep Med. 2018;14(8):1399-1408. Published 2018 Aug 15.
[3] 鹽酸達(dá)利雷生片說明書;核準(zhǔn)日期：2025年6月17日.
[4] Williams SG, Rodriguez-Cué D. Use of Daridorexant among Patients with Chronic Insomnia: A Retrospective Observational Analysis. J Clin Med. 2023 May 1;12(9):3240. doi: 10.3390/jcm12093240.
[5] National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2023 Oct 18.
[6] Riemann D, et al. The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023. J Sleep Res. 2023;32:e14035.
[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組. 中國成人失眠診斷與治療指南(2023版). 中華神經(jīng)科雜志 2024,57(6):560-584.
[8] 《中國失眠障礙診斷和治療指南(第2版)》
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