位置：修訂唑來膦酸注射劑說明書的公告
來源：國家藥監(jiān)局 更新時間：2021/11/5根據藥品不良反應評估結果，為進一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對唑來膦酸注射劑說明書的內容進行統(tǒng)一修訂。現將有關事項公告如下：
一、上述藥品的上市許可持有人均應依據《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照唑來膦酸注射劑說明書修訂要求（見附件），于2022年1月25日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應嚴格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促行政區(qū)域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：唑來膦酸注射劑說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2021年10月26日
附件
一、注射用唑來膦酸、唑來膦酸注射液（1ml:1mg，4ml:4mg）
1.【不良反應】應包括以下內容：
唑來膦酸的不良反應與其他雙膦酸鹽類藥物報告的不良反應相似，約在1/3患者中出現。最常見的不良反應是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關節(jié)痛和肌痛（約3%）、關節(jié)炎及繼發(fā)的關節(jié)腫脹。這些反應通常發(fā)生于給藥后3天內，為急性期反應，且通常在幾天內緩解。
尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現無癥狀的低鈣血癥。
已經有報道，在靜脈輸注唑來膦酸后會出現胃腸道反應，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。
在約1.5%使用唑來膦酸4mg治療的患者中報告有厭食。
觀察到少量皮疹或瘙癢病例（低于1%）。
與其他雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1%的患者中報告有結膜炎的癥狀。
根據安慰劑對照研究的綜合性分析，唑來膦酸4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報告了重度貧血（Hb＜8.0g/dl），而安慰劑組中只有4.2%。
臨床試驗中的藥物不良反應按MedDRA系統(tǒng)器官分類列表如下。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應按頻率分級，最常見的在先。采用下列發(fā)生率評估：
很常見：≥10%；常見：≥1%和＜10%；不常見：≥0.1%和＜1%；罕見：≥0.01%和＜0.1%；非常罕見：＜0.01%。
血液和淋巴系統(tǒng)
常見：貧血
不常見：血小板減少、白細胞減少癥
罕見：全血細胞減少
免疫系統(tǒng)
不常見：過敏反應
罕見：血管神經性水腫
神經系統(tǒng)
常見：頭痛、感覺錯亂
不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫
非常罕見：驚厥、感覺遲鈍和抽搐（繼發(fā)于低鈣血癥）
精神障礙
常見：睡眠失調
不常見：焦慮
罕見：精神混亂狀態(tài)
眼部
常見：結膜炎
不常見：視力模糊
罕見：葡萄膜炎
胃腸道
常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘
不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈
不常見：呼吸困難、咳嗽
罕見：間質性肺疾病（ILD）
皮膚和皮下組織
常見：多汗癥
不常見：瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點狀皮疹）
肌肉骨骼和結締組織
常見：骨痛、肌痛、關節(jié)痛、全身性疼痛、關節(jié)僵直
不常見：頜骨骨壞死（ONJ）、肌肉痙攣
心臟
罕見：心動過緩，心律失常（繼發(fā)于低鈣血癥）
血管
常見：高血壓
不常見：低血壓
腎臟及泌尿系統(tǒng)
常見：腎功能損害
不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿
罕見：獲得性范可尼綜合征
全身性疾病和給藥部位反應
常見：急性期反應、發(fā)熱、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅）、外周水腫、乏力
不常見：注射部位反應（包括疼痛、刺激、紅腫、硬結）、胸痛、體重增加
罕見：關節(jié)炎和急性期反應關節(jié)腫脹
實驗室檢查異常
很常見：低磷血癥
常見：血肌酐和血尿素氨升高、低鈣血癥
不常見：低鎂血癥、低鉀血癥
罕見：高鉀血癥、高鈉血癥
來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應（頻率未知）
通過自發(fā)性報告和文獻病例檢索，唑來膦酸上市后有以下不良反應報告。由于這些反應是自愿報告的，報告來自人數不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評價這些事件的發(fā)生率（因此歸類為“未知”）或者建立與藥物暴露量的因果關系。
免疫系統(tǒng)：過敏反應/休克
神經系統(tǒng)：嗜睡
眼部：表層鞏膜炎、鞏膜炎和眼眶炎癥
心臟：心房顫動
血管：低血壓導致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險因素的患者中
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈：支氣管痙攣
皮膚和皮下組織：蕁麻疹
肌肉骨骼和結締組織：嚴重和偶然失能性骨骼、關節(jié)和/或肌肉疼痛，頜骨骨壞死，非典型轉子下和股骨干骨折
腎臟及泌尿系統(tǒng)：急性腎損傷
特定的不良反應
腎功能損傷
唑來膦酸與腎功能損傷的報道有關。在對晚期惡性腫瘤骨轉移患者進行的預防骨相關事件的唑來膦酸注冊臨床試驗的安全性數據的匯集分析中，懷疑與唑來膦酸（不良反應）有關的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他實體瘤（3.2%）?？赡軙黾幽I功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。在首劑或單劑量的唑來膦酸給藥的患者中，有腎功能惡化，進展至腎衰竭和需要透析的報道。
骨壞死
雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）用藥患者中有骨壞死病例報告（主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道的報告），大多數此類患者伴有包括骨髓炎在內的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨骨壞死的發(fā)生有多種危險因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、抗血管生成藥物、放射治療和皮質激素藥物）與并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾?。?。治療過程中應盡量避免口腔外科治療以免恢復期延長（見【注意事項】）。數據表明，某些腫瘤（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）的頜骨骨壞死發(fā)生率更高。
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉子下和股骨干骨折報告。
急性期反應
這一不良反應由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關節(jié)炎及繼發(fā)的關節(jié)腫脹。發(fā)生時間常在唑來膦酸輸注后3天內，這些癥狀通常在幾天內緩解。
安全性特征總結
在批準的適應癥中，接受唑來膦酸治療的患者所報告的最嚴重的不良反應是：過敏性反應、眼部不良事件、頜骨骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動、腎功能損傷、急性期反應和低鈣血癥。
2.【注意事項】
（1）均應包括以下內容：
水化和電解質監(jiān)測
本品給藥必須由有雙膦酸鹽給藥經驗的專業(yè)醫(yī)護人員完成。
本品不得與含鈣或其他二價陽離子的注射液（如乳酸林格氏液）配伍使用或接觸，應使用與其他藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注，輸注時間不得少于15分鐘。
給予本品前必須評價患者的情況，以確保他們處于正常水化狀態(tài)。
有發(fā)生心力衰竭危險的患者，應避免過度水化。
在開始本品治療后，應密切監(jiān)測血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。
甲狀腺術后患者由于甲狀旁腺機能減退特別容易產生低血鈣。
如果出現低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，須進行短期的補充治療。未治療的高鈣血癥患者一般均會出現一定程度的腎功能受損，因此，應當對患者的腎功能進行嚴密的監(jiān)測。
使用本品進行治療的患者不得同時使用其他含唑來膦酸的藥物。唑來膦酸不應與其他雙膦酸鹽類藥物合用，因為尚不知兩者之間的協(xié)同效應。
曾有報道，對乙酰水楊酸過敏的哮喘患者使用雙膦酸鹽類藥物發(fā)生支氣管收縮，但在臨床試驗中沒有觀察到。
本品與其他可能有腎臟毒性的藥物（如非甾體抗炎藥、鉑類等）合用時，應謹慎。
唑來膦酸與反應停（沙利度胺）合用時，無需調整劑量，除非是基線腎功能輕度至中度受損的患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，唑來膦酸（4mg，15分鐘輸注）與沙利度胺（100mg或200mg每天一次）合用對唑來膦酸的藥動學以及患者的肌酐清除率未見顯著影響。
決定采用本品治療骨轉移患者以預防骨相關事件時，應考慮到本品起效需2~3個月。
腎功能不全
已經有報道雙膦酸鹽類藥物可能會導致腎功能不全癥狀，可能會增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。
如果本品的輸注時間少于15分鐘，肌酐升高的風險會增加一倍。因此，輸注時間至少為15分鐘并仔細監(jiān)測。
雖然在不少于15分鐘的時間內給予4mg唑來膦酸的用藥方法可以使危險性降低，但是患者的腎功能減退癥狀仍然會發(fā)生。已經有報道在首次給予唑來膦酸后或單次給予唑來膦酸后，患者就出現了腎功能惡化的癥狀、進而發(fā)展成腎衰和需要透析。在長期使用推薦劑量的唑來膦酸用于預防發(fā)生骨相關事件的一些患者中，也出現了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現象非常罕見。
在每次給予唑來膦酸之前，均應當對患者的血清肌酐濃度進行檢測。對于伴有輕度至中度腎功能損害的骨轉移患者，在開始用藥的時候，建議使用低劑量的唑來膦酸。在治療期間若有證據證明患者出現了腎功能減退的癥狀，應停止用藥。只有當肌酐水平恢復到基線值的10%以內的時候，才可以考慮重新用藥。
雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關。應定期監(jiān)測血清肌酐水平。在前列腺癌患者的臨床研究中，發(fā)生3級血清肌酐升高的患者在唑來膦酸治療組為5.4%，安慰劑組為1.3%。
由于缺乏嚴重腎功能不全患者的臨床安全性數據，因此，不推薦這類患者使用唑來膦酸。在臨床研究中，重度腎功能不全的定義是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率<30ml/min的患者的藥代動力學數據。
骨壞死
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進行治療的成年癌癥患者中。大多數患者還同時接受了化療和皮質激素的治療。在這些報告的病例中，多數患者均曾經接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對于同時伴有危險因素（如癌癥、化療、皮質激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應當考慮對其進行預防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數據可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉。醫(yī)生需根據每個患者個體的獲益風險評估情況制訂相應的治療方案。
評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風險時應考慮如下危險因素：
雙膦酸鹽類藥物的藥效（藥效強者風險高）、給藥方式（靜脈給藥方式風險高）和累積暴露劑量；
癌癥患者，部分癌種（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）風險更高；
伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者；
有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙），假牙安裝不當；
合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質激素以及接受頭頸部放療。
使用唑來膦酸期間，患者如出現牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
其他解剖部位骨壞死
其他解剖部位骨壞死，包括髖部、股骨和外耳道的病例報告主要來自于使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）治療的成年患者。
肌肉骨骼疼痛
在藥品上市后的臨床使用中，報道了在雙膦酸鹽類藥物治療的患者中發(fā)生了嚴重和偶然失能性骨骼、關節(jié)和/或肌肉疼痛癥狀（見【不良反應】）。當然，這類藥物中也包括唑來膦酸。此不良反應發(fā)生的時間從用藥后的第一天至數月不等，多數患者的癥狀會在停藥后得到緩解。部分患者在重新給予相同的藥物或其他雙膦酸鹽類藥物后復發(fā)該不良反應癥狀。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉子下到髁上均有出現，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現大腿或腹股溝痛，常伴應力性骨折的影像特征，可在出現完全股骨骨折前持續(xù)數周至數月。由于骨折多為雙側，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側股骨也應接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風險評估結果后決定是否恢復用藥。
唑來膦酸治療期間應建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現此類癥狀的患者應評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風險。
低鈣血癥
接受唑來膦酸治療的患者曾報道過低鈣血癥。有報道過繼發(fā)于重度低鈣血癥的心律失常和神經系統(tǒng)不良事件（癲癇發(fā)作、手足抽搐和麻木）。在某些情況下，低鈣血癥可能危及生命。建議注意唑來膦酸與其他可引起低鈣血癥的藥物一起使用可能導致嚴重低鈣血癥。開始唑來膦酸治療前應測定血鈣濃度且必須糾正低鈣血癥?；颊邞m當補充鈣和維生素D。
哮喘
有報道，阿司匹林敏感患者接受雙膦酸鹽而發(fā)生支氣管收縮，但在唑來膦酸臨床試驗中尚未觀察到。
（2）適應癥含“惡性腫瘤引起的高鈣血癥”的產品，“腎功能不全”下還應包括以下內容：
對有腎功能惡化跡象的惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）患者應進行適當的評價，以判斷采用唑來膦酸繼續(xù)治療的潛在獲益是否超過可能的風險。
3.【藥物相互作用】應包括以下內容：
本品與其他可能有腎臟毒性（如非甾體抗炎藥、鉑類等）的藥物合用時，應謹慎。
本品與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用唑來膦酸和抗血管生成藥物的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
二、唑來膦酸注射液（100ml:4mg）、注射用唑來膦酸濃溶液
1.【不良反應】
（1）“來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應（頻率未知）”下應包括：
肌肉骨骼和結締組織疾?。侯M骨骨壞死
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。杭毙阅I損傷
（2）“特定的不良反應”下應包括：
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉子下和股骨干骨折報告。
2.【注意事項】應包括以下內容：
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進行治療的成年癌癥患者中。大多數患者還同時接受了化療和皮質激素的治療。在這些報告的病例中，多數患者均曾經接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對于同時伴有危險因素（如癌癥、化療、皮質激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應當考慮對其進行預防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數據可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉。醫(yī)生需根據每個患者個體的獲益風險評估情況制訂相應的治療方案。
評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風險時應考慮如下危險因素：
?雙膦酸鹽類藥物的藥效（藥效強者風險高）、給藥方式（靜脈給藥方式風險高）和累積暴露劑量；
?癌癥患者，部分癌種（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）風險更高；
?伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者；
?有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙），假牙安裝不當；
?合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質激素以及接受頭頸部放療。
使用唑來膦酸期間，患者如出現牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉子下到髁上均有出現，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現大腿或腹股溝痛，常伴應力性骨折的影像特征，可在出現完全股骨骨折前持續(xù)數周至數月。由于骨折多為雙側，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側股骨也應接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風險評估結果后決定是否恢復用藥。
唑來膦酸治療期間應建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現此類癥狀的患者應評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風險。
3.【藥物相互作用】應包括以下內容：
本品與其他可能有腎臟毒性（如非甾體抗炎藥、鉑類等）的藥物合用時，應謹慎。
本品與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用唑來膦酸和抗血管生成藥物的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
三、唑來膦酸注射液（100ml:5mg）
1.【不良反應】應包括以下內容：
上市后經驗
肌肉骨骼和結締組織疾病：非典型轉子下和股骨干骨折
2.【注意事項】應包括以下內容：
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進行治療的成年癌癥患者中。大多數患者還同時接受了化療和皮質激素的治療。在這些報告的病例中，多數患者均曾經接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對于同時伴有危險因素（如癌癥、化療、皮質激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應當考慮對其進行預防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數據可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉。醫(yī)生需根據每個患者個體的獲益風險評估情況制訂相應的治療方案。
評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風險時應考慮如下危險因素：
?抑制骨吸收的藥物的藥效（藥效強者風險高）、給藥方式（靜脈給藥方式風險高）和累積暴露劑量；
?癌癥、并發(fā)癥（例如貧血、凝血障礙、感染）、吸煙；
?合并使用皮質激素、化療藥物、抗血管生成藥物以及接受頭頸部放療；
?口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，假牙安裝不當，有牙科疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙）。
使用唑來膦酸期間，患者如出現牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉子下到髁上均有出現，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現大腿或腹股溝痛，常伴應力性骨折的影像特征，可在出現完全股骨骨折前持續(xù)數周至數月。由于骨折多為雙側，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側股骨也應接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風險評估結果后決定是否恢復用藥。
唑來膦酸治療期間應建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現此類癥狀的患者應評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風險。
（注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）
一、上述藥品的上市許可持有人均應依據《藥品注冊管理辦法》等有關規(guī)定，按照唑來膦酸注射劑說明書修訂要求（見附件），于2022年1月25日前報國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心或省級藥品監(jiān)督管理部門備案。
修訂內容涉及藥品標簽的，應當一并進行修訂；說明書及標簽其他內容應當與原批準內容一致。在備案之日起生產的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備案后9個月內對已出廠的藥品說明書及標簽予以更換。
二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓，指導醫(yī)師、藥師合理用藥。
三、臨床醫(yī)師、藥師應當仔細閱讀上述藥品說明書的修訂內容，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的獲益/風險分析。
四、患者用藥前應當仔細閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應嚴格遵醫(yī)囑用藥。
五、省級藥品監(jiān)督管理部門應當督促行政區(qū)域內上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和標簽、說明書更換工作，對違法違規(guī)行為依法嚴厲查處。
特此公告。
附件：唑來膦酸注射劑說明書修訂要求
國家藥監(jiān)局
2021年10月26日
附件
唑來膦酸注射劑說明書修訂要求
一、注射用唑來膦酸、唑來膦酸注射液（1ml:1mg，4ml:4mg）
1.【不良反應】應包括以下內容：
唑來膦酸的不良反應與其他雙膦酸鹽類藥物報告的不良反應相似，約在1/3患者中出現。最常見的不良反應是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關節(jié)痛和肌痛（約3%）、關節(jié)炎及繼發(fā)的關節(jié)腫脹。這些反應通常發(fā)生于給藥后3天內，為急性期反應，且通常在幾天內緩解。
尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現無癥狀的低鈣血癥。
已經有報道，在靜脈輸注唑來膦酸后會出現胃腸道反應，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。
在約1.5%使用唑來膦酸4mg治療的患者中報告有厭食。
觀察到少量皮疹或瘙癢病例（低于1%）。
與其他雙膦酸鹽類藥物一樣，在大約1%的患者中報告有結膜炎的癥狀。
根據安慰劑對照研究的綜合性分析，唑來膦酸4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報告了重度貧血（Hb＜8.0g/dl），而安慰劑組中只有4.2%。
臨床試驗中的藥物不良反應按MedDRA系統(tǒng)器官分類列表如下。在各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應按頻率分級，最常見的在先。采用下列發(fā)生率評估：
很常見：≥10%；常見：≥1%和＜10%；不常見：≥0.1%和＜1%；罕見：≥0.01%和＜0.1%；非常罕見：＜0.01%。
血液和淋巴系統(tǒng)
常見：貧血
不常見：血小板減少、白細胞減少癥
罕見：全血細胞減少
免疫系統(tǒng)
不常見：過敏反應
罕見：血管神經性水腫
神經系統(tǒng)
常見：頭痛、感覺錯亂
不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫
非常罕見：驚厥、感覺遲鈍和抽搐（繼發(fā)于低鈣血癥）
精神障礙
常見：睡眠失調
不常見：焦慮
罕見：精神混亂狀態(tài)
眼部
常見：結膜炎
不常見：視力模糊
罕見：葡萄膜炎
胃腸道
常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘
不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈
不常見：呼吸困難、咳嗽
罕見：間質性肺疾病（ILD）
皮膚和皮下組織
常見：多汗癥
不常見：瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點狀皮疹）
肌肉骨骼和結締組織
常見：骨痛、肌痛、關節(jié)痛、全身性疼痛、關節(jié)僵直
不常見：頜骨骨壞死（ONJ）、肌肉痙攣
心臟
罕見：心動過緩，心律失常（繼發(fā)于低鈣血癥）
血管
常見：高血壓
不常見：低血壓
腎臟及泌尿系統(tǒng)
常見：腎功能損害
不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿
罕見：獲得性范可尼綜合征
全身性疾病和給藥部位反應
常見：急性期反應、發(fā)熱、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅）、外周水腫、乏力
不常見：注射部位反應（包括疼痛、刺激、紅腫、硬結）、胸痛、體重增加
罕見：關節(jié)炎和急性期反應關節(jié)腫脹
實驗室檢查異常
很常見：低磷血癥
常見：血肌酐和血尿素氨升高、低鈣血癥
不常見：低鎂血癥、低鉀血癥
罕見：高鉀血癥、高鈉血癥
來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應（頻率未知）
通過自發(fā)性報告和文獻病例檢索，唑來膦酸上市后有以下不良反應報告。由于這些反應是自愿報告的，報告來自人數不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評價這些事件的發(fā)生率（因此歸類為“未知”）或者建立與藥物暴露量的因果關系。
免疫系統(tǒng)：過敏反應/休克
神經系統(tǒng)：嗜睡
眼部：表層鞏膜炎、鞏膜炎和眼眶炎癥
心臟：心房顫動
血管：低血壓導致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險因素的患者中
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈：支氣管痙攣
皮膚和皮下組織：蕁麻疹
肌肉骨骼和結締組織：嚴重和偶然失能性骨骼、關節(jié)和/或肌肉疼痛，頜骨骨壞死，非典型轉子下和股骨干骨折
腎臟及泌尿系統(tǒng)：急性腎損傷
特定的不良反應
腎功能損傷
唑來膦酸與腎功能損傷的報道有關。在對晚期惡性腫瘤骨轉移患者進行的預防骨相關事件的唑來膦酸注冊臨床試驗的安全性數據的匯集分析中，懷疑與唑來膦酸（不良反應）有關的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他實體瘤（3.2%）?？赡軙黾幽I功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。在首劑或單劑量的唑來膦酸給藥的患者中，有腎功能惡化，進展至腎衰竭和需要透析的報道。
骨壞死
雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）用藥患者中有骨壞死病例報告（主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道的報告），大多數此類患者伴有包括骨髓炎在內的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨骨壞死的發(fā)生有多種危險因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、抗血管生成藥物、放射治療和皮質激素藥物）與并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾?。?。治療過程中應盡量避免口腔外科治療以免恢復期延長（見【注意事項】）。數據表明，某些腫瘤（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）的頜骨骨壞死發(fā)生率更高。
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉子下和股骨干骨折報告。
急性期反應
這一不良反應由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關節(jié)炎及繼發(fā)的關節(jié)腫脹。發(fā)生時間常在唑來膦酸輸注后3天內，這些癥狀通常在幾天內緩解。
安全性特征總結
在批準的適應癥中，接受唑來膦酸治療的患者所報告的最嚴重的不良反應是：過敏性反應、眼部不良事件、頜骨骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動、腎功能損傷、急性期反應和低鈣血癥。
2.【注意事項】
（1）均應包括以下內容：
水化和電解質監(jiān)測
本品給藥必須由有雙膦酸鹽給藥經驗的專業(yè)醫(yī)護人員完成。
本品不得與含鈣或其他二價陽離子的注射液（如乳酸林格氏液）配伍使用或接觸，應使用與其他藥品分開的輸液管進行單次靜脈輸注，輸注時間不得少于15分鐘。
給予本品前必須評價患者的情況，以確保他們處于正常水化狀態(tài)。
有發(fā)生心力衰竭危險的患者，應避免過度水化。
在開始本品治療后，應密切監(jiān)測血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。
甲狀腺術后患者由于甲狀旁腺機能減退特別容易產生低血鈣。
如果出現低鈣血癥、低磷血癥或低鎂血癥，須進行短期的補充治療。未治療的高鈣血癥患者一般均會出現一定程度的腎功能受損，因此，應當對患者的腎功能進行嚴密的監(jiān)測。
使用本品進行治療的患者不得同時使用其他含唑來膦酸的藥物。唑來膦酸不應與其他雙膦酸鹽類藥物合用，因為尚不知兩者之間的協(xié)同效應。
曾有報道，對乙酰水楊酸過敏的哮喘患者使用雙膦酸鹽類藥物發(fā)生支氣管收縮，但在臨床試驗中沒有觀察到。
本品與其他可能有腎臟毒性的藥物（如非甾體抗炎藥、鉑類等）合用時，應謹慎。
唑來膦酸與反應停（沙利度胺）合用時，無需調整劑量，除非是基線腎功能輕度至中度受損的患者。在多發(fā)性骨髓瘤患者中，唑來膦酸（4mg，15分鐘輸注）與沙利度胺（100mg或200mg每天一次）合用對唑來膦酸的藥動學以及患者的肌酐清除率未見顯著影響。
決定采用本品治療骨轉移患者以預防骨相關事件時，應考慮到本品起效需2~3個月。
腎功能不全
已經有報道雙膦酸鹽類藥物可能會導致腎功能不全癥狀，可能會增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來膦酸或其他雙膦酸鹽類藥物的多療程使用、合并使用對腎臟有害的醫(yī)藥產品或使用比目前推薦時間更短的輸注時間。
如果本品的輸注時間少于15分鐘，肌酐升高的風險會增加一倍。因此，輸注時間至少為15分鐘并仔細監(jiān)測。
雖然在不少于15分鐘的時間內給予4mg唑來膦酸的用藥方法可以使危險性降低，但是患者的腎功能減退癥狀仍然會發(fā)生。已經有報道在首次給予唑來膦酸后或單次給予唑來膦酸后，患者就出現了腎功能惡化的癥狀、進而發(fā)展成腎衰和需要透析。在長期使用推薦劑量的唑來膦酸用于預防發(fā)生骨相關事件的一些患者中，也出現了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現象非常罕見。
在每次給予唑來膦酸之前，均應當對患者的血清肌酐濃度進行檢測。對于伴有輕度至中度腎功能損害的骨轉移患者，在開始用藥的時候，建議使用低劑量的唑來膦酸。在治療期間若有證據證明患者出現了腎功能減退的癥狀，應停止用藥。只有當肌酐水平恢復到基線值的10%以內的時候，才可以考慮重新用藥。
雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關。應定期監(jiān)測血清肌酐水平。在前列腺癌患者的臨床研究中，發(fā)生3級血清肌酐升高的患者在唑來膦酸治療組為5.4%，安慰劑組為1.3%。
由于缺乏嚴重腎功能不全患者的臨床安全性數據，因此，不推薦這類患者使用唑來膦酸。在臨床研究中，重度腎功能不全的定義是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率<30ml/min的患者的藥代動力學數據。
骨壞死
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進行治療的成年癌癥患者中。大多數患者還同時接受了化療和皮質激素的治療。在這些報告的病例中，多數患者均曾經接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對于同時伴有危險因素（如癌癥、化療、皮質激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應當考慮對其進行預防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數據可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉。醫(yī)生需根據每個患者個體的獲益風險評估情況制訂相應的治療方案。
評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風險時應考慮如下危險因素：
雙膦酸鹽類藥物的藥效（藥效強者風險高）、給藥方式（靜脈給藥方式風險高）和累積暴露劑量；
癌癥患者，部分癌種（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）風險更高；
伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者；
有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙），假牙安裝不當；
合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質激素以及接受頭頸部放療。
使用唑來膦酸期間，患者如出現牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
其他解剖部位骨壞死
其他解剖部位骨壞死，包括髖部、股骨和外耳道的病例報告主要來自于使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）治療的成年患者。
肌肉骨骼疼痛
在藥品上市后的臨床使用中，報道了在雙膦酸鹽類藥物治療的患者中發(fā)生了嚴重和偶然失能性骨骼、關節(jié)和/或肌肉疼痛癥狀（見【不良反應】）。當然，這類藥物中也包括唑來膦酸。此不良反應發(fā)生的時間從用藥后的第一天至數月不等，多數患者的癥狀會在停藥后得到緩解。部分患者在重新給予相同的藥物或其他雙膦酸鹽類藥物后復發(fā)該不良反應癥狀。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉子下到髁上均有出現，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現大腿或腹股溝痛，常伴應力性骨折的影像特征，可在出現完全股骨骨折前持續(xù)數周至數月。由于骨折多為雙側，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側股骨也應接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風險評估結果后決定是否恢復用藥。
唑來膦酸治療期間應建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現此類癥狀的患者應評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風險。
低鈣血癥
接受唑來膦酸治療的患者曾報道過低鈣血癥。有報道過繼發(fā)于重度低鈣血癥的心律失常和神經系統(tǒng)不良事件（癲癇發(fā)作、手足抽搐和麻木）。在某些情況下，低鈣血癥可能危及生命。建議注意唑來膦酸與其他可引起低鈣血癥的藥物一起使用可能導致嚴重低鈣血癥。開始唑來膦酸治療前應測定血鈣濃度且必須糾正低鈣血癥?；颊邞m當補充鈣和維生素D。
哮喘
有報道，阿司匹林敏感患者接受雙膦酸鹽而發(fā)生支氣管收縮，但在唑來膦酸臨床試驗中尚未觀察到。
（2）適應癥含“惡性腫瘤引起的高鈣血癥”的產品，“腎功能不全”下還應包括以下內容：
對有腎功能惡化跡象的惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）患者應進行適當的評價，以判斷采用唑來膦酸繼續(xù)治療的潛在獲益是否超過可能的風險。
3.【藥物相互作用】應包括以下內容：
本品與其他可能有腎臟毒性（如非甾體抗炎藥、鉑類等）的藥物合用時，應謹慎。
本品與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用唑來膦酸和抗血管生成藥物的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
二、唑來膦酸注射液（100ml:4mg）、注射用唑來膦酸濃溶液
1.【不良反應】
（1）“來自自發(fā)性報告和文獻病例的不良反應（頻率未知）”下應包括：
肌肉骨骼和結締組織疾?。侯M骨骨壞死
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。杭毙阅I損傷
（2）“特定的不良反應”下應包括：
非典型股骨骨折
雙膦酸鹽類藥物用藥患者中有罕見的非典型轉子下和股骨干骨折報告。
2.【注意事項】應包括以下內容：
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進行治療的成年癌癥患者中。大多數患者還同時接受了化療和皮質激素的治療。在這些報告的病例中，多數患者均曾經接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對于同時伴有危險因素（如癌癥、化療、皮質激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應當考慮對其進行預防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數據可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉。醫(yī)生需根據每個患者個體的獲益風險評估情況制訂相應的治療方案。
評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風險時應考慮如下危險因素：
?雙膦酸鹽類藥物的藥效（藥效強者風險高）、給藥方式（靜脈給藥方式風險高）和累積暴露劑量；
?癌癥患者，部分癌種（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）風險更高；
?伴隨感染、貧血、凝血障礙，以及吸煙者；
?有牙科疾病史，口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙），假牙安裝不當；
?合并使用化療藥物、抗血管生成藥物、皮質激素以及接受頭頸部放療。
使用唑來膦酸期間，患者如出現牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉子下到髁上均有出現，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現大腿或腹股溝痛，常伴應力性骨折的影像特征，可在出現完全股骨骨折前持續(xù)數周至數月。由于骨折多為雙側，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側股骨也應接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風險評估結果后決定是否恢復用藥。
唑來膦酸治療期間應建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現此類癥狀的患者應評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風險。
3.【藥物相互作用】應包括以下內容：
本品與其他可能有腎臟毒性（如非甾體抗炎藥、鉑類等）的藥物合用時，應謹慎。
本品與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用唑來膦酸和抗血管生成藥物的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
三、唑來膦酸注射液（100ml:5mg）
1.【不良反應】應包括以下內容：
上市后經驗
肌肉骨骼和結締組織疾病：非典型轉子下和股骨干骨折
2.【注意事項】應包括以下內容：
頜骨骨壞死
頜骨骨壞死的報道主要發(fā)生在使用雙膦酸鹽類藥物（包括唑來膦酸）進行治療的成年癌癥患者中。大多數患者還同時接受了化療和皮質激素的治療。在這些報告的病例中，多數患者均曾經接受過牙科疾病的治療（如拔牙），而且多數病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。
對于同時伴有危險因素（如癌癥、化療、皮質激素、抗血管生成藥物、口腔衛(wèi)生不良）的患者在使用雙膦酸鹽類藥物之前，應當考慮對其進行預防牙科并發(fā)癥的牙齒檢查。除非臨床急需，口腔開放性軟組織損傷未愈合的患者，應暫緩用藥或暫緩開始新療程。
用藥期間患者應注意保持口腔衛(wèi)生情況良好，盡量避免應用侵入性的牙科治療操作。用藥期間如確需牙科治療操作，患者應主動告知牙科醫(yī)生唑來膦酸的用藥情況。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現頜骨骨壞死的患者，如果進行牙科手術可能會使患者的病情惡化。目前還沒有數據可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨骨壞死的危險性，但可考慮暫時停藥以待其他危險因素情況好轉。醫(yī)生需根據每個患者個體的獲益風險評估情況制訂相應的治療方案。
評估患者發(fā)生頜骨骨壞死的風險時應考慮如下危險因素：
?抑制骨吸收的藥物的藥效（藥效強者風險高）、給藥方式（靜脈給藥方式風險高）和累積暴露劑量；
?癌癥、并發(fā)癥（例如貧血、凝血障礙、感染）、吸煙；
?合并使用皮質激素、化療藥物、抗血管生成藥物以及接受頭頸部放療；
?口腔衛(wèi)生不良，牙周疾病，假牙安裝不當，有牙科疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、種牙）。
使用唑來膦酸期間，患者如出現牙齒松動、疼痛、腫脹、難以愈合的口腔潰瘍及分泌物，應立即告知醫(yī)生。
唑來膦酸與抗血管生成藥物合用時應謹慎，因為在合用這些藥物治療的患者中觀察到頜骨骨壞死的發(fā)生率增加。
非典型股骨骨折
在使用雙膦酸鹽類藥物治療的患者中，報道了非典型的轉子下和股骨干骨折，主要發(fā)生于長期使用雙膦酸鹽治療骨質疏松的患者中。此類骨折為橫骨折或短斜形骨折，發(fā)生部位沿股骨從小轉子下到髁上均有出現，發(fā)生前僅有輕微外傷或無外傷，某些患者出現大腿或腹股溝痛，常伴應力性骨折的影像特征，可在出現完全股骨骨折前持續(xù)數周至數月。由于骨折多為雙側，因此接受本品治療的患者若持續(xù)存在股骨干骨折，其對側股骨也應接受檢查。另報道，此類骨折愈合情況不佳。有報道，接受唑來膦酸治療的患者也發(fā)生了非典型股骨骨折。發(fā)生非典型股骨骨折的患者應考慮停用唑來膦酸治療，待得出個體的獲益風險評估結果后決定是否恢復用藥。
唑來膦酸治療期間應建議患者報告任何大腿、髖部或腹股溝疼痛，對于出現此類癥狀的患者應評估是否已發(fā)生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的風險。
（注：說明書其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進行修訂。）